Mcp 1 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm và định nghĩa

Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1), còn gọi là CCL2, là một cytokine thuộc họ chemokine CC, có vai trò điều hòa di chuyển và tập trung đơn nhân (monocyte) và đại thực bào (macrophage) đến vị trí viêm hoặc tổn thương mô. MCP-1 được phân lập lần đầu từ tế bào nội mô chịu kích thích, sau đó được xác định là yếu tố thu hút đơn nhân rất mạnh mẽ và đặc hiệu.

MCP-1 hoạt động thông qua tín hiệu hóa hướng động (chemotaxis), giúp tái cấu trúc mô, sửa chữa tổn thương và khởi động phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Trong quá trình viêm cấp hoặc mạn, nồng độ MCP-1 tăng cao trong huyết thanh và dịch kẽ, thường được sử dụng làm chỉ điểm sinh học (biomarker) cho các bệnh lý viêm như xơ vữa động mạch, viêm khớp dạng thấp và các bệnh lý chuyển hóa.

Định nghĩa khoa học theo IUPHAR: “CCL2 binds to CCR2 to mediate monocyte chemotaxis and activation in inflammatory responses” . Tên “MCP-1” phản ánh khả năng chemoattractant monocyte, trong khi “CCL2” theo hệ thống mã hóa chemokine của IUIS và WHO.

Cấu trúc phân tử và gen

CCL2 là protein tiền chất dài khoảng 134 amino acid, sau khi cắt tín hiệu (signal peptide) 23 amino acid đầu tiên, cho ra dạng mature dài 76 amino acid với trọng lượng phân tử khoảng 13 kDa. Cấu trúc ba chiều của CCL2 bao gồm một mạch xoắn α ngắn và một tấm β ba mạch ghép xen kẽ, hình thành cấu trúc “chemokine fold” đặc trưng.

Gen CCL2 nằm trên nhiễm sắc thể 17q11.2, bao gồm ba exon và hai intron; vùng điều hòa promoter chứa nhiều vị trí gắn của yếu tố phiên mã NF-κB, AP-1 và Sp1. Sự tương tác của các yếu tố này với promoter điều chỉnh biểu hiện CCL2 khi tế bào chịu kích thích viêm như TNF-α, IL-1β hoặc stress oxy hóa.

• Exon 1: mã hóa signal peptide và phần N- cuối của tiền thân.
• Exon 2: mã hóa phần giữa chứa motif “CC” đặc trưng của chemokine CC.
• Exon 3: mã hóa vùng C- cuối chịu trách nhiệm gắn receptor và ổn định cấu trúc.

Đột biến hoặc đa hình ở vùng promoter CCL2 (ví dụ SNP –2518 A/G) ảnh hưởng đến mức độ sản xuất MCP-1, liên quan đến nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của bệnh xơ vữa động mạch, hen suyễn và viêm gan mạn .

Biểu hiện và điều hòa

CCL2 được biểu hiện ở nhiều loại tế bào, bao gồm nội mô mạch máu, tế bào biểu mô, tế bào đệm thần kinh (microglia), tế bào cơ trơn mạch máu và các tế bào miễn dịch như tế bào T và bạch cầu hạt. Mức biểu hiện cơ bản thường thấp, nhưng tăng mạnh khi có kích thích viêm hoặc tổn thương mô.

Kích thích biểu hiện CCL2 bao gồm cytokine viêm TNF-α, IL-1β, IFN-γ, endotoxin (LPS), oxLDL và stress cơ học hoặc oxy hóa. Vùng promoter chứa vùng đáp ứng NF-κB giúp tế bào nhanh chóng tăng phiên mã CCL2 trong vòng 1–2 giờ sau kích thích, đạt đỉnh trong 4–6 giờ và duy trì ở mức cao trong 24–48 giờ.

• Kích thích viêm cấp: tăng CCL2 nhanh chóng, hỗ trợ thu hút đơn nhân.
• Kích thích mạn tính: duy trì mức CCL2 cao, gây tổn thương mô kéo dài.
• Cơ chế phản hồi âm tính: IκBα tái tổng hợp ức chế NF-κB, giảm biểu hiện CCL2.

Điều hòa hậu phiên mã qua microRNA (miR-124, miR-145) tương tác với vùng 3’UTR CCL2, giảm ổn định mRNA. Epigenetic như acetyl hóa histone tại promoter cũng ảnh hưởng mức biểu hiện CCL2 trong viêm mạn tính và ung thư .

Receptor và cơ chế tín hiệu

CCL2 gắn chọn lọc lên receptor CCR2, một thụ thể G-protein (GPCR) gồm 374 amino acid, với bảy đoạn xuyên màng. CCR2 chia thành hai isoform chính: CCR2A và CCR2B, khác nhau ở đuôi C- tận cùng do splicing; CCR2B là isoform ưu thế ở tế bào miễn dịch.

Khi CCL2 gắn CCR2, receptor kích hoạt Gαi-protein, ức chế adenylate cyclase, giảm cAMP nội bào và kích hoạt con đường PLCβ dẫn đến tăng IP₃ và DAG. Kết quả là tăng nồng độ Ca²⁺ nội bào, hoạt hóa PKC và Ras–Raf–MEK–ERK, đồng thời kích thích PI3K/Akt thúc đẩy tăng sinh và sống sót tế bào.

Con đường	Phân tử chính	Chức năng
PLCβ	IP₃, DAG, Ca²⁺, PKC	Hóa hướng động và hình thái tế bào
MAPK/ERK	Ras, Raf, MEK, ERK	Tăng sinh và di cư
PI3K/Akt	PI3K, PIP₃, Akt	Sống sót và chống apoptosis
NF-κB	IKK, IκBα, p65/p50	Phản hồi điều hòa viêm

Sự nội hóa receptor sau kích thích (receptor desensitization) và tái chu trình (recycling) điều hòa độ nhạy tế bào với CCL2. Phosphorylation CCR2 bởi GRK và liên kết beta-arrestin cắt tín hiệu và hướng receptor vào lysosome để phân hủy hoặc tái sử dụng.

Vai trò sinh lý

MCP-1 là yếu tố chính trong điều phối di cư đơn nhân từ máu ngoại vi vào mô, hỗ trợ quá trình viêm cấp và sửa chữa mô. Tại vị trí tổn thương, MCP-1 tạo gradient nồng độ hóa chất để dẫn hướng đơn nhân và đại thực bào đến khu vực cần phản ứng miễn dịch hoặc tái tạo.

Trong quá trình lành vết thương, MCP-1 thúc đẩy biểu hiện các enzyme phân hủy mô ngoại bào (MMPs) và cytokine tăng sinh như VEGF, hỗ trợ tái tạo mạch máu và phân chia mô đệm. Quá trình này kết hợp với biểu hiện TGF-β để điều hòa cân bằng giữa viêm và sửa chữa mô.

Ở hệ thống thần kinh trung ương, MCP-1 do microglia và astrocyte tiết ra tham gia vào phản ứng thần kinh sau tổn thương và tái tạo synapse. MCP-1 điều hòa hoạt hóa microglia, thúc đẩy dọn sạch mảnh vụn tế bào tổn thương và hỗ trợ quá trình neurogenesis ở vùng dưới đồi hippocampus.

Vai trò bệnh lý

Trong xơ vữa động mạch, MCP-1 đóng vai trò quan trọng trong thu hút đại thực bào vào thành mạch, chuyển chúng thành tế bào bọt (foam cell) khi tích lũy oxLDL. Sự tập trung đại thực bào và dọn dẹp không hiệu quả tạo thành mảng xơ vữa, làm hẹp lòng mạch và tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Ở bệnh viêm khớp dạng thấp, MCP-1 biểu hiện cao tại dịch khớp và mô synovium, thu hút tế bào viêm vào khớp, gây phá hủy sụn và xương dưới sụn. Điều trị nhắm vào giảm MCP-1 hoặc ức chế CCR2 giúp giảm đau, sưng và làm chậm tiến triển tổn thương khớp.

Trong ung thư, MCP-1 tạo vi môi trường khối u (TME) bằng cách thu hút đại thực bào M2 và tế bào bạch cầu khác, thúc đẩy tăng sinh mạch và ức chế miễn dịch tế bào T hiệu quả. Nồng độ MCP-1 cao trong huyết thanh bệnh nhân ung thư vú, phổi hay tuyến tụy liên quan đến tiên lượng xấu, di căn xa và kháng hóa trị.

Phương pháp đo và phân tích

MCP-1 thường được định lượng bằng ELISA sandwich trong huyết thanh, dịch não tủy hoặc dịch khớp. Các kit thương mại (R&D Systems, Thermo Fisher) có độ nhạy pg/mL, độ tái lập cao và chuẩn hóa theo hướng dẫn ICH.

Multiplex bead-based assays (Luminex) cho phép đo đồng thời nhiều chemokine, trong đó có MCP-1, trên cùng một mẫu nhỏ, tối ưu cho nghiên cứu bảng mạch tín hiệu viêm. Dữ liệu phân tích bằng phần mềm chuyên dụng (Bio-Plex Manager) giúp xác định profile cytokine.

Ở mức mô, biểu hiện MCP-1 được khảo sát bằng immunohistochemistry (IHC) với kháng thể đơn dòng đặc hiệu và nhuộm huỳnh quang (immunofluorescence) để định vị tế bào đích. qPCR dùng primer thiết kế từ exon 2–3 của CCL2 giúp đo mRNA MCP-1 với độ nhạy cao, thường chuẩn hóa theo GAPDH hoặc β-actin.

Ứng dụng điều trị

Khóa tương tác CCL2–CCR2 là hướng điều trị tiềm năng cho nhiều bệnh lý viêm và ung thư. Các kháng thể đơn dòng như carlumab (CNTO 888) và phân tử nhỏ CCR2 antagonist (RS504393) đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, cho thấy giảm viêm và ức chế tăng sinh khối u ở một số bệnh nhân.

Trong xơ vữa, thử nghiệm trên chuột ApoE⁻/⁻ dùng kháng CCR2 giảm mảng xơ vữa đến 40% so với đối chứng, đồng thời cải thiện chức năng mạch máu. Lâm sàng, thuốc CCR2 antagonist kết hợp statin giúp ổn định mảng xơ và giảm biomarker viêm tuần hoàn.

Ở bệnh viêm khớp, tiêm nội khớp kháng CCR2 làm giảm điểm đau và biên độ vận động cải thiện sau 8 tuần điều trị. Các nghiên cứu hiện tại tập trung phát triển kháng thể bispecific nhắm đồng thời CCR2 và TNF-α để tăng hiệu quả ức chế viêm.

Tương lai nghiên cứu

Phát triển liệu pháp gene dùng vector AAV chứa shRNA hoặc miRNA nhắm vào CCL2 giúp ức chế bền vững biểu hiện MCP-1 tại mô tổn thương, đang được thử nghiệm trên mô hình chuột viêm gan mạn và bệnh thận mạn.

Ứng dụng single-cell RNA-seq và spatial transcriptomics để phân tích biểu hiện CCL2 tại cấp độ tế bào và vị trí mô, giúp hiểu rõ vai trò của MCP-1 trong đa dạng quần thể miễn dịch và mạch máu trong TME.

Thiết kế phân tử nhỏ allosteric modulators cho CCR2 với chọn lọc cao và khả năng vượt hàng rào máu–não (BBB) mở ra hướng điều trị bệnh lý thần kinh mạn tính, như Alzheimer và đa xơ cứng, nơi MCP-1 góp phần vào viêm thần kinh.

Tài liệu tham khảo

• NCBI Gene. “CCL2 Monocyte Chemoattractant Protein 1.” ncbi.nlm.nih.gov
• Deshmane, S.L., et al. (2009). Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. Journal of Interferon & Cytokine Research, 29(6), 313–326.
• Charo, I.F., & Taub, D.D. (2011). Chemokines in the pathogenesis of disease. Nature Immunology, 12(10), 975–982.
• R&D Systems. “Human MCP-1 ELISA Kit.” rndsystems.com
• ClinicalTrials.gov. “Study of CCR2 Antagonist in Rheumatoid Arthritis.” clinicaltrials.gov